近日，半岛公司官方网站（广州）股份有限公司周紫章教授团队在国际知名期刊 PNAS上发表题为Tai/NCOA2 suppresses the Hedgehog pathway bydirectly targeting the transcription factor Ci/GLI”的研究论文。周紫章团队博士研究生于璇为本论文的第一作者，周紫章教授为独立通讯作者，江西师范大学为论文的通讯单位。该工作受国家自然科学基金优青项目、面上项目、科技部重点研发计划和江西省双千领军人才项目的经费资助。
昆虫是除鸟类以外，唯一拥有翅的动物。翅的出现，赋予了昆虫快速飞行的能力，使其能迅速占领地球各个地方，适应不同环境，加速了昆虫进化，是昆虫物种多样性的重要驱动力。此外，翅也是昆虫分类的主要依据之一。翅增加了农林害虫防治的难度。因此，探究昆虫翅发育的分子机制，对于昆虫分类、进化、物种多样性、生物防治，都具有重要意义。大部分昆虫经幼虫变态发育至成虫，幼虫阶段翅原基分化已经开始。昆虫翅由翅脉和翅膜构成，翅脉为翅提供了支架，决定了翅形状和强度。翅脉的特化涉及到细胞分裂、分化、凋亡等众多生物学事件。Hedgehog (Hh)信号通路在翅脉分化过程中，发挥关键作用，其活性失调导致翅脉紊乱。
Hh信号通路主要通过调节转录因子 Ci的出核/入核和稳定性，调控下游靶基因表达。当 Hh信号失活时，Ci被锚定在细胞质的微管上，并被 PKA、CK1、GSK3等蛋白激酶磷酸化，进而被泛素连接酶Slimb-Cul1泛素化降解。当 Hh信号激活时，Ci蛋白则转移至细胞核，与转录辅助因子 CBP结合，激活靶基因表达。但是，进入细胞核 Ci的活性如何调节，并不清楚。该论文发现，轻微激活 Hh通路（过表达膜受体 Smo），并不能显著上调靶基因表达，且翅脉正常，暗示入核的 Ci活性受到限制。经过遗传筛选，作者鉴定到转录因子 Taiman(Tai)显著抑制 Ci靶基因表达，并挽救 Hh激活导致的翅脉紊乱。Tai作为昆虫蜕皮激素和保幼激素通路的重要转录因子，但其对 Hh通路的调控并不通过经典的激素通路。通过体细胞克隆技术，作者发现Tai仅抑制 Hh信号的转导，并不影响 Hh蛋白的分泌。遗传学互补实验结果显示，Tai直接抑制 Ci转录活性。大量生化实验结果表明，Tai与Ci存在直接相互结合，并且结合在Ci的DNA结合结构域（DBD）。Tai结合在 Ci-DBD，降低了 Ci与 DNA的亲和力，抑制靶基因的转录。作者还借助转录组测序，发现 Tai对 Ci的抑制效应具有广谱性，对大部分 Ci上调的基因均呈现抑制作用。当 Hh信号激活时，Tai与 Ci的亲和力显著降低，进而 Ci与 DNA结合，激活基因表达。本研究揭示了 Hh不仅调控 Ci蛋白定位和稳定性，还影响 Ci与 DNA的亲和力，加强了对 Hh通路稳态维持和翅脉发育的认识。
论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2409380121